Het eerste artikel in een reeks artikelen waarin elk aspect van de pandemie in detail wordt onderzocht

---

Door “Spartacus” – een van de auteurs van het originele 'Spartacus'-artikel dat in 2021 viraal ging

---

Het ernstig acuut respiratoir syndroom

Er zijn vijf virussen in het geslacht Betacoronavirus waarvan bekend is dat ze mensen kunnen infecteren: OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV en SARS-CoV-2. De alfacoronavirussen 229E en NL63 en de bètacoronavirussen OC43 en HKU1 veroorzaken verkoudheid.

SARS-CoV, MERS-CoV en SARS-CoV-2 zijn geen gewone verkoudheid. De symptomen kunnen variëren van verkoudheids- of griepachtige verschijnselen tot een acute virale sepsis die leidt tot longontsteking, orgaanfalen en overlijden.

Het Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (ook bekend als SARS-CoV) was verantwoordelijk voor een grote uitbraak in Zuidoost-Azië die duurde van 2002 tot en met 2004. De ziekte trof voornamelijk mensen in China, Hongkong, Taiwan, Singapore en Vietnam, en ook enkele zorgmedewerkers in Canada. Vergeleken met COVID-19 was de uitbraak vrij klein. Er waren wereldwijd ongeveer 8100 tot 8400 gevallen en bijna achthonderd sterfgevallen.

In 2002 doken de eerste gevallen van SARS op in de Chinese provincie Guangdong. Door de ernst van de longklachten trok het virus al snel de aandacht van de autoriteiten, die ingrepen om patiënten zo goed mogelijk te behandelen en te isoleren. Veel van deze patiënten werden aan de beademing gelegd en kregen enorme doses methylprednisolon toegediend om ze in leven te houden. Sommige overlevenden hielden aan deze laatste wanhopige behandeling langdurige gezondheidsproblemen over, waaronder door steroïden veroorzaakte osteonecrose.

Bij één specifiek incident, in de appartementen van Amoy Gardens in Kowloon, raakten honderden mensen besmet met SARS toen virusdeeltjes via de leidingen tussen appartementen werden overgedragen. De bewoners hadden de sifons in de afvoeren van hun badkamer laten leeglopen, wat leidde tot... aerosolized viral particles in menselijke uitwerpselen stijgen op in hun appartementen, waardoor ze misselijk werden.

Men vermoedde dat SARS zijn oorsprong vond bij vleermuizen en vervolgens werd overgedragen op de maskerpalmcivetkat, voordat het als zoönotische ziekte op mensen werd overgedragen. de ware oorsprong blijft onbekendNet zo snel als het was verschenen, verdween het ook weer, en na 2004 werden er geen verdere gevallen meer vastgesteld.

In 2012 werd het eerste geval van Respiratoir syndroom van het Midden-Oosten werd ontdekt in Saoedi-Arabië. Men dacht dat de ziekte afkomstig was van vleermuizen, die vervolgens op kamelen en vervolgens op mensen oversprongen. MERS is een dodelijke ziekte met een sterftecijfer van ongeveer 30%, maar is gelukkig vrij zeldzaam. Dit sterftecijfer kan een overschatting zijn door onderbewaking. MERS-CoV gebruikt een andere receptor voor binnendringing in de gastheer dan SARS-CoV: dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) in plaats van angiotensineconverterend enzym 2 (ACE2). Dit kan bijdragen aan enkele van de unieke eigenschappen van de ziekte. vis tegenover pathogenese.

SARS-CoV lijkt qua structuur en genetica sterk op SARS-CoV-2, de verwekker van COVID-19. Beide virussen veroorzaken dezelfde algemene symptomen: droge hoest, spierpijn, koorts en lethargie. Bij COVID-19 zijn daarnaast diarree, braken en verlies van reuk- en smaakvermogen gemeld. Bij de meeste mensen die COVID-19 oplopen, verdwijnen deze symptomen binnen ongeveer een week, waarna ze er wat slechter aan toe zijn, maar verder levend en gezond zijn. In ernstige gevallen kunnen zowel SARS als COVID-19 leiden tot sepsis, longontsteking, atypische ARDS, orgaanfalen en overlijden als gevolg van een ontregelde en extreem overmatige immuunrespons. COVID-19 heeft bovendien een aantal zeer ongebruikelijke pathologische kenmerken, die later zullen worden besproken.

De gevolgen van SARS lijken sterk op die van COVID-19. In 2021 werd in de media veelvuldig gesproken over COVID-19-"long-haulers", of mensen die lijden aan "long COVID". Wetenschappers noemen deze aandoening PASC, oftewel Postacute gevolgen van COVID-19Deze aandoening is geen nieuws voor iedereen die SARS heeft bestudeerd; veel SARS-overlevenden van de uitbraak van 2002 tot 2004 ondervonden langdurige gevolgen, waaronder longfibrose en postvirale myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom. Sommigen van hen bleven nog jarenlang ME/CVS ervaren, en sommige overlevenden meldden zelfs dat ze tot ver in de jaren 2010 nog last hadden van SARS-gevolgen.

De media deden alsof deze zogenaamde "Long COVID" iets mysterieus was. Dat is het niet. Het is een bekend aspect van SARS-achtige virussen en is al langer bekend. al meer dan een decennium erkend door de wetenschappelijke literatuur.

Er waren aanwijzingen dat SARS-CoV ook een vasculaire ziekte was. Omdat het dezelfde receptor deelt met SARS-CoV-2, volgt daaruit dat SARS-CoV vasculair endotheelweefsel op vrijwel dezelfde manier kan aanvallen. Sommige publicaties dateren zelfs al uit 2005. beschrijf enkele kenmerken van SARS-CoV die lijken op vasculitis.

Hoe kon COVID-19 wetenschappers zo overvallen? Wat wij bij ICENI anekdotisch hebben waargenomen, was een soort blank-slatisme onder onderzoekers. Slechts weinigen namen de tijd om de SARS-pathologie te onderzoeken op aanwijzingen, zoals wij deden. In plaats daarvan werd COVID-19 behandeld als een volledig nieuw fenomeen. Vele, vele jaren van zeer waardevol SARS-onderzoek werden opgegeven ten gunste van een frisse start.

Je zou kunnen stellen dat de naam COVID-19 op zichzelf misleidend was. Als de aandoening SARS-2 was genoemd, waren wetenschappers en artsen wellicht eerder geneigd geweest om de pathologie van SARS te onderzoeken om hun onderzoek een boost te geven. In plaats daarvan begonnen ze helemaal opnieuw. Een jaar lang bleef men zich hierover afvragen: wat was COVID-19 precies?

Het publiek, deels in paniek door de reacties van de media, deels terecht boos vanwege de lockdowns en andere draconische maatregelen, had absoluut geen idee wat dit virus eigenlijk was, of hoe het mensen überhaupt zo ziek maakte. Sommigen begonnen te vermoeden dat ze voor de gek gehouden waren. Veel mensen kenden niemand die eraan was overleden. Ondertussen laat zelfs een vluchtige blik op de primaire wetenschappelijke bronnen zien dat er voortdurend duizenden artikelen over deze ziekte en de waargenomen kenmerken ervan worden gepubliceerd, waarover de media consequent niet accuraat en openhartig berichten. Dit laat mensen achter met een diep gepolariseerd beeld van COVID-19, dat ergens tussen een onschuldige griep en pokken in zit. Sommige mensen zijn zo van streek door oneerlijke berichtgeving en twijfelende functionarissen dat ze niet eens zeker weten of het virus wel of niet bestaat.

De waarheid ligt ergens in het midden. Het is geen griep, maar zeker ook geen pokken.

Over pokken gesproken: duizenden jaren lang heeft de mensheid naast deze ongelooflijk dodelijke, akelige, misvormende ziekte geleefd. Hoewel de ziekte sporadisch uitbraken veroorzaakte die miljoenen mensen het leven kostten, hebben we onze economie niet opzettelijk lamgelegd, waardoor mensen moesten leven met werkloosheid en wanhoopsdood, of kinderen voedsel uit de mond moesten nemen om de ziekte tegen te gaan. Hoewel er redelijke epidemische maatregelen waren om pokken te bestrijden, leefden we grotendeels gewoon ons normale leven en lieten we de natuur haar gang gaan.

Natuurlijk is de praktijk van de moderne geneeskunde hiertegen vijandig. Daarom bestaan ​​er duizenden verschillende soorten medicijnen, vaccins en andere tegenmaatregelen om verschillende ziekten te bestrijden. De hysterische, ongeorganiseerde en sociaaleconomisch schadelijke overreactie op COVID-19 roept echter ook veel vragen op. Namelijk: wat geeft politici, journalisten en miljardairs het recht om te doen alsof ze geneeskunde beoefenen?

Dag in dag uit worden we begroet door een stoet van sprekende hoofden, zoals Bill Gates. Slechts weinigen van hen zijn wetenschappers of artsen, en toch dringen ze erop aan dat we onze levensstijl drastisch aanpassen aan hun grillen, terwijl ze de gemiddelde burger instrueren om degenen die de officiële versie tegenspreken, te mijden. Ethan Siegel, die voor Forbes schreef, stelde stoutmoedig dat je niet moet... “hun eigen onderzoek doen” als het om COVID-19 gaat.

Dit lijkt voor veel mensen redelijk. De meeste mensen beschikken immers helaas niet over de kennis die nodig is om zelfstandig met epidemiologie of virologie aan de slag te gaan. Maar het is eigenlijk niet ter zake. De echte vraag is: wat zou je daadwerkelijk zien als je... deed Heb je toevallig zelf onderzoek gedaan naar COVID-19?

SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 is een omhuld, positief-sense ssRNA-virus met een groot genoom van ongeveer 29.8 kilobasen lang. Elk individueel SARS-CoV-2-virion is ongeveer bolvormig en ongeveer 120 nanometer breed (ter vergelijking: een gemiddelde menselijke haar is ongeveer 80,000 tot 100,000 nanometer dik). Coronavirussen danken hun naam aan hun verschijning onder scanning elektronenmicroscopie, met een "halo" van Spike-eiwitten die uit hun oppervlak steken.

Nationaal Instituut voor Overdraagbare Ziekten – NICD-CAPACITEIT VOOR ISOLATIE EN KWEEK VAN ERNSTIG ACUUT RESPIRATOIR SYNDROOM CORONAVIRUS 2 (SARS-COV-2) UIT KLINISCHE MONSTERS

Chemisch en technisch nieuws – Wat weten we over de 29 eiwitten van het nieuwe coronavirus?

SARS-CoV-2 heeft vier structurele eiwitten (boven): de E- en M-eiwitten, die de virale envelop vormen; het N-eiwit (detail niet getoond), dat zich bindt aan het RNA-genoom van het virus; en het S-eiwit, dat zich bindt aan menselijke receptoren. Het virale genoom bestaat uit meer dan 29,000 basen en codeert voor 29 eiwitten (onder). De niet-structurele eiwitten worden tot expressie gebracht als twee lange polypeptiden, waarvan de langste wordt geknipt door het belangrijkste protease van het virus. Deze groep eiwitten omvat het belangrijkste protease (Nsp5) en RNA-polymerase (Nsp12).

Het virion heeft vier structurele eiwitten: S (Spike), E (Envelop), M (Membraan) en N (Nucleocapside). Het virus infecteert een cel door zijn Spike-eiwit te koppelen aan een receptor op het oppervlak van een menselijke cel, waardoor het virale membraan en het celmembraan samensmelten en/of het virus door endocytose de cel binnendringt. Dit proces laat het opgerolde N-eiwit, dat het genoom van het virus bevat, vrij in de cel, waardoor de eiwitsynthesemachinerie van de cel wordt gekaapt om meer virionen te produceren.

Coronavirussen produceren ook dubbelmembraanblaasjes in cellen die zich gedragen als organellen en fungeren als fabrieken voor virale eiwitten.

Faculteitsbeoordelingen – Membraanremodellering door SARS-CoV-2 – dubbelomhulde virale replicatie

De replicasecomplexen worden aangetroffen op dubbelmembraanvesikels (DMV's) die viraal dubbelstrengs RNA bevatten. Expressie van een kleine subset van virale eiwitten, waaronder nsp3 en nsp4, is voldoende om de vorming van deze DMV's in menselijke cellen te induceren, wat suggereert dat beide eiwitten de membranen van de gastheer tot dergelijke structuren vervormen. We bespreken de vorming van DMV's en geven een overzicht van andere membraanremodelleringsprocessen die door coronavirussen worden geïnduceerd.

Omdat sommige coronavirussen verkoudheid veroorzaken, zijn sommigen tot de conclusie gekomen dat COVID-19 volledig overdreven is; een verkoudheid in vermomming. Niet alle coronavirussen zijn echter hetzelfde, en de sarbecovirussen zijn universeel vervelende bacteriën.

Covid-19-symptomen

COVID-19 wordt in de medische literatuur omschreven als een ziekte met "veelvormige manifestaties", wat eigenlijk een mooie manier is om te zeggen dat de symptomen sterk uiteenlopen. Zo sterk zelfs dat de ziekte de diagnose frustreert en veel andere ziekten nabootst.

Hieronder vindt u een lijst met veel van de tekenen en symptomen die aan COVID-19 worden toegeschreven:

• Droge hoest
• Fever
• Hoofd
• Pijn in het lichaam
• Kortademigheid/Hypoxie
• Longontsteking en ARDS
• Ophoesten van bloedvlekjes
• Diarree
• Verlies van reuk- of smaakvermogen, of veranderde reuk of smaak
• Meningoencefalitis
• Aanval (zelden)
• Dysautonomie
• Stroke
• Hartaanval
• Longoedeem
• longembolie
• Longfibrose
• Hartspierontsteking
• Nierfalen
• Intestinale bloeding
• Huiduitslag
• purpura
• Transient livedo reticularis
• diabetische ketoacidose
• Testiculaire pijn
• bloedvergiftiging
• Meervoudig orgaanfalen

Dit is nog niet eens een complete lijst.

De meesten uiten hun ongeloof hierover. Kan één enkel virus echt zo'n grote verscheidenheid aan symptomen veroorzaken? Technisch gezien wel. Vooral omdat het niet het virus zelf is dat het grootste deel veroorzaakt. Het is het immuunsysteem van de patiënt dat door het virus wordt misleid en zich tegen zijn lichaam keert. Dit zal in latere paragrafen verder worden beschreven.

In de zeldzame gevallen waarin het tot sepsis evolueert, kan COVID-19 een zeer ernstige, levensbedreigende ziekte zijn. De ziekte kent zoveel verschillende manifestaties dat het in het begin moeilijk te diagnosticeren kan zijn. Tenminste, totdat er bloedonderzoek wordt gedaan. COVID-19 gaat gepaard met een zeer bijzondere reeks laboratoriumresultaten.

• O2-verzadiging <90%
• Verhoogde D-dimeer
• Verhoogd C-reactief proteïne
• Verhoogde IL-6 en TNF-alfa
• Normale procalcitoninewaarden (verhoogde procalcitoninewaarden kunnen wijzen op een ernstige ziekte)
• Verhoogde AST/ALT
• Verhoogde LDH
• Verhoogde protrombinetijd
• Verhoogde troponine
• Verhoogde creatinefosfokinase
• Trombocytopenie
• Neutrofilie
• Lymfopenie
• Ferritinemie
• hypokaliëmie
• Albuminurie
• hematurie

Als je dit ziet op iemands diagnostische testresultaten en ze hebben last van hoest en hypoxie of longontsteking, kun je er bijna zeker van zijn dat het COVID-19 is. Een CT-scan van de longen en observatie van matglasachtige vertroebelingen zullen dit bevestigen. Sommige patiënten lijden echter aan ongewone "stille hypoxie", zelfs zonder uitwendige longsymptomen.

Klinisch verloop en mortaliteit van COVID-19

Na blootstelling duurt het ongeveer 2 tot 5 dagen voordat SARS-CoV-2 zich ontwikkelt. Na het begin van de symptomen volgen nog eens 5 tot 7 dagen met verkoudheids- of griepachtige symptomen. Voor de overgrote meerderheid van de geïnfecteerden verdwijnt het virus in deze fase, mogelijk met enkele milde gevolgen zoals aanhoudend verlies van reuk of smaak. Voor een paar ongelukkigen ontwikkelt het zich tot ernstige hyperontsteking rond dag 8 tot 10, en dit duurt ongeveer 10 of 11 dagen. De tijd tussen het begin van de symptomen en het verdwijnen ervan of de dood kan ongeveer 21 dagen duren, met een extra incubatieperiode van 2 tot 5 dagen daaraan voorafgaand.

Frontiers in Medicine – Huidig ​​inzicht in het klinische verloop en de onderzoeksbehandelingen van COVID-19

COVID-19 kan worden onderverdeeld in drie verschillende stadia: beginnend bij de infectie (stadium I), soms voortschrijdend naar longaandoeningen (stadium II, met of zonder hypoxemie) en minder vaak naar systemische ontsteking (stadium III). Naast het modelleren van de stadia van ziekteprogressie in combinatie met diagnostische tests, hebben we ook een behandelalgoritme ontwikkeld dat rekening houdt met leeftijd, comorbiditeit, klinische presentatie en ziekteprogressie om medicijnklassen of behandelmodaliteiten voor te stellen. Dit artikel presenteert de eerste evidence-based aanbevelingen voor een geïndividualiseerde behandeling van COVID-19.

De reden waarom het berekenen van de SARS-sterfte tijdens een aanhoudende pandemie zo moeilijk is, is de duur van de ziekte. De ziekte komt in golven. Terwijl sommige mensen sterven, raken anderen net besmet, enzovoort. De enige manier om de sterfte nauwkeurig te berekenen, is door te wachten tot de uitbraak voorbij is en de cijfers vervolgens op te tellen. Desondanks zijn er veel gegevens over de COVID-19-sterfte.

Er worden in de epidemiologie twee belangrijke cijfers gebruikt om de mortaliteit van een ziekte te meten: de Case Fatality Rate (CFR) en de Infection Fatality Rate (IFR). De CFR is het aantal bevestigde gevallen van een ziekte gedeeld door het aantal sterfgevallen. De IFR is het totale aantal infecties door een ziekte gedeeld door het aantal sterfgevallen. De reden waarom men vaak de voorkeur geeft aan de CFR om de mortaliteit van een ziekte te meten, is omdat vele, vele infecties aan de surveillance ontsnappen. De IFR is meestal slechts een ruwe schatting, ook al is het in wezen het werkelijke "mortaliteitscijfer" van een ziekte.

Voor COVID-19 bedraagt ​​de IFR ongeveer 0.23 tot 0.27%, met een grote ongelijkheid in de ernst van de ziekte, afhankelijk van leeftijd of comorbiditeit. Dit betekent dat het virus gemiddeld ongeveer 1 op de 434 tot 1 op de 370 mensen doodt die het infecteert. Bij jonge en gezonde mensen ligt de sterfte veel, veel lager. Dit is geen pokken, en het is geen doodvonnis. Verre van dat. Het is voor de meesten prima te overleven.

Sterftecijfer van COVID-19-infectie afgeleid uit seroprevalentiegegevens

Ik heb 61 studies (74 schattingen) en acht voorlopige nationale schattingen meegenomen. De seroprevalentieschattingen varieerden van 0.02% tot 53.40%. De infectiesterftecijfers varieerden van 0.00% tot 1.63%, gecorrigeerde waarden van 0.00% tot 1.54%. Op 51 locaties bedroeg het mediane COVID-19-infectiesterftecijfer 0.27% (gecorrigeerd 0.23%): het percentage bedroeg 0.09% op locaties met een COVID-19-sterftecijfer onder de bevolking dat lager was dan het wereldwijde gemiddelde (< 118 doden/miljoen), 0.20% op locaties met 118-500 COVID-19-doden/miljoen personen en 0.57% op locaties met > 500 COVID-19-doden/miljoen personen. Bij mensen jonger dan 70 jaar varieerde het sterftecijfer door infectie van 0.00% tot 0.31%, met een ruwe en gecorrigeerde mediaan van 0.05%.

Leeftijd speelt zo'n belangrijke rol bij de morbiditeit en mortaliteit van COVID-19 dat er een enorm verschil is in de ernst van de pandemie tussen rijke landen met een hoge gemiddelde leeftijd en arme landen met veel jongeren en weinig ouderen.

Natuur – Leeftijdsspecifieke sterfte- en immuniteitspatronen van SARS-CoV-2

Daarentegen zien we in veel Europese landen een hogere incidentie van sterfgevallen onder ouderen dan verwacht (fig. 4aDit komt overeen met het grote aandeel gerapporteerde COVID-19-gerelateerde sterfgevallen dat toe te schrijven is aan uitbraken in verpleeghuizen, wat de enorme last benadrukt die deze gemeenschappen in veel landen met hogere inkomens ervaren.22,23.

De ernst van de ziekte varieert sterk en is afhankelijk van diverse comorbiditeiten, met name aandoeningen waarbij sprake is van endotheeldisfunctie of longproblemen.

CDC – Onderliggende medische aandoeningen geassocieerd met een hoger risico op ernstige COVID-19: Informatie voor zorgprofessionals

Over het algemeen is de ernst van COVID-19 gemiddeld laag.

pathogenese

SARS-CoV-2 gebruikt een aantal receptoren om menselijke cellen te infecteren, waaronder angiotensineconverterend enzym 2 en neuropilin-1, met GRP78, TMPRSS2 en heparansulfaat als bijdragende factoren. De primaire receptor is echter angiotensineconverterend enzym 2.

Angiotensine-converterend enzym 2, of ACE2, is onderdeel van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, of RAAS. Dit is een hormoonfeedbacksysteem dat het bloedvolume, de vaattonus en diverse vasculaire ontstekingsreacties en weefselherstelreacties reguleert.

De manier waarop dit systeem in het lichaam werkt, is dat angiotensinogeen uit de lever wordt gesplitst door renine uit de nieren, waardoor het inactieve angiotensine I ontstaat, dat verder wordt verwerkt door het angiotensineconverterend enzym (ACE) om de AT2-receptoragonist te vormen, bekend als angiotensine II. ACE 2 remt op zijn beurt angiotensine II af door het te splitsen tot angiotensine 1-7, een MAS-receptoragonist. AT2-receptoren en MAS-receptoren hebben tegengestelde effecten. AT2-receptoren zijn vasoconstrictief en bevorderen ontstekingen en oxidatieve stress, terwijl MAS-receptoren vaatverwijdend en ontstekingsremmend zijn en celproliferatie bevorderen. In wezen produceert het lichaam meer ACE2 als iemand een hoge bloeddruk heeft, omdat het een vasoconstrictief hormoon omzet in zijn tegenhanger, een vaatverwijder.

Vanwege de nauwe relatie tussen het RAAS en de bloedsomloop, produceren vasculaire endotheelcellen en pericyten veel ACE2-enzymen. Voor degenen die niet bekend zijn met biologie, vereist dit een korte uitleg. Genen zijn de blauwdrukken van eiwitten. Sommige cellen produceren bepaalde genen meer dan andere, als een noodzakelijk aspect van hun correcte functie. Veel van de eiwitten die door deze genen worden geproduceerd, nestelen zich in het plasmamembraan van de cel en staan ​​bekend als membraangebonden eiwitten. Ze vervullen vitale functies, zoals het doorgeven van signalen van de buitenkant van een cel naar de binnenkant, of het selectief laten passeren van bepaalde moleculen door het membraan. Angiotensinereceptoren en angiotensineconverterende enzymen, die zich op het oppervlak van vasculaire EC's bevinden, zijn twee van dergelijke membraangebonden eiwitten.

ACE2 wordt in feite tot expressie gebracht in veel verschillende celtypen in het lichaam, waaronder vasculaire endotheelcellen en pericyten, luchtweg- en darmepitheelcellen, hersenastrocyten, niertubuli en podocyten, de zaadleiders van de teelbal en meer. Dit kan de brede tropisme van SARS-CoV-2 in al deze weefsels verklaren.

SARS-CoV-2 infecteert een cel als volgt:

SARS-CoV-2 Spike ondergaat een conformatieverandering waarbij de trimere koppen van de Spike uitrekken, zich vasthechten aan ACE2 en stevig vastklikken. Celoppervlak Transmembraan Protease, Serine 2 (TMPRSS2) komt erbij en splitst deze koppen af, waardoor de "steel"-subeenheid van het onderliggende eiwit zichtbaar wordt. Deze ontvouwt zich als een verlengladder, graaft zich in het celmembraan en vouwt zich vervolgens terug om de cel en het virus samen te trekken en te laten versmelten.

SARS-COV-2 maakt gebruik van verschillende cellijnen als toegangspoorten, met name de epitheelcellen van de luchtwegen.

Immuunnetwerk – SARS-CoV-2-infectie van luchtweg-epitheelcellen

De primaire rol van ACE2 is de rijping van angiotensine in het renine-angiotensinesysteem, dat de bloeddruk en vasoconstrictie reguleert (23). ACE2 komt tot uiting in het hart, de bloedvaten, de nieren, de slokdarm, het ileum, de dikke darm, de bovenste en onderste luchtwegen, het hoornvlies, de lever, de galblaas en de teelballen (12). Vergeleken met andere organen is de hoeveelheid gen- of eiwitexpressie van ACE2 in de luchtwegen echter laag (12, 24). Toch is de toegang van SARS-CoV-2 afhankelijk van de expressie van receptoren (ACE2, TMPRSS2 of cathepsine B en cathepsine L [CatB/L]) in de luchtwegen als eerste toegangspoort voor het luchtwegvirus om een ​​infectie te initiëren, en de distributie van receptoren in de bovenste luchtwegen verhoogt de besmettelijkheid van het virus (12). Oorspronkelijk speelt ACE2 een beschermende rol bij acute longbeschadiging bij virale infecties van de luchtwegen, zoals SARS-CoV en het influenzavirus (25, 26, 27).

Reuk-epitheelcellen vormen een ander toegangspunt. Infectie en beschadiging van deze cellen kunnen bijdragen aan de anosmie die COVID-19-patiënten ervaren.

Cel – Visualiseren bij overleden COVID-19-patiënten hoe SARS-CoV-2 de ademhalings- en reukslijmvliezen aanvalt, maar de reukbol spaart

Anosmie, het verlies van reukvermogen, is een veelvoorkomend en vaak het enige symptoom van COVID-19. Het begin van de reeks pathobiologische gebeurtenissen die leiden tot reukstoornissen blijft onduidelijk. Hier hebben we een postmortale chirurgische procedure ontwikkeld om endoscopisch monsters te verzamelen van respiratoire en reukslijmvliezen en volledige reukbollen. Ons cohort van 85 gevallen omvatte COVID-19-patiënten die enkele dagen na infectie met SARS-CoV-2 overleden, waardoor we het virus konden opsporen terwijl het zich nog aan het vermenigvuldigen was. We ontdekten dat sustentaculaire cellen het belangrijkste doelwitceltype in het reukslijmvlies zijn. We vonden geen bewijs voor infectie van reuksensorische neuronen, en ook het parenchym van de reukbollen blijft gespaard. SARS-CoV-2 lijkt dus geen neurotroop virus te zijn. We veronderstellen dat tijdelijke onvoldoende ondersteuning door sustentaculaire cellen tijdelijke reukstoornissen bij COVID-19 veroorzaakt. De reukzintuiglijke neuronen zouden aangetast worden zonder dat ze geïnfecteerd raakten.

Epitheelcellen uit de maag vormen een andere mogelijke toegangsweg, maar het is nog niet bevestigd of COVID-19 via de orale-fecale route wordt overgedragen of via de bloedbaan.

Grenzen in de immunologie – Pathogenese en mechanisme van gastro-intestinale infectie met COVID-19

Of SARS-CoV-2 via de fecaal-orale route kan worden overgedragen, is echter nog steeds controversieel. Het infectieuze virus werd geïsoleerd uit darmweefsel, maar niet uit fecale monsters (16). Jeong et al. konden de aanwezigheid van levensvatbaar SARS-CoV-2 in ontlastingsmonsters niet rechtstreeks bewijzen door middel van celkweekisolatie (17Het detecteren van een groot aantal kopieën van viraal RNA in de ontlasting betekent niet dat er infectieuze virussen worden verspreid of dat er een ziekte wordt overgedragen (18). De respiratoire transmissie werd niet specifiek geblokkeerd, waardoor het moeilijk is om de transmissie toe te schrijven aan de fecale-orale route. Is de fecale viral load voldoende hoog voor menselijke transmissie? Hoe lang kan het uitgescheiden virus in de omgeving blijven? Kan fecaal uitgescheiden virus dieren infecteren die als reservoir voor verspreiding kunnen dienen? Kan de darm tijdens de transmissie de eerste plaats van infectie zijn, of verspreidt het virus zich vanuit de luchtwegen of andere weefsels naar de darmen (18)? Deze vereisen allemaal specifiekere experimentele demonstraties.

Door de aanwezigheid van grote hoeveelheden ACE2-receptoren in het vaatendotheel, heeft het virus, eenmaal in het lichaam, een sterke affiniteit met bloedvaten. Het probeert ze als ontbijt te eten, wat leidt tot viremie en sepsis.

European Heart Journal – COVID-19 is uiteindelijk een endotheelziekte

De eerste karakterisering van COVID-19 als pneumonitis omvat het begrip van een verstoorde endotheelfunctie. Hoewel een initiële infectie van type I en II pneumocyten en alveolaire macrofagen ongetwijfeld bijdraagt ​​aan het initiëren van de infectie, draagt ​​een verstoorde endotheelfunctie zeker bij aan de aanhoudende verwoestingen van SARS-CoV-2 in de longen, net als elders. Een verstoorde endotheelbarrièrefunctie kan bijdragen aan eiwitaccumulatie in de alveolaire ruimte, vochtaccumulatie en verminderde zuurstofvoorziening van het bloed. IL-1-stimulatie vermindert VE-cadherine, ook wel de bewaker van de integriteit van het endotheel genoemd. Deze bevinding koppelt een cytokinestorm direct aan capillaire lekkage en verergering van het beeld van het volwassen respiratoir syndroom (ARDS) dat gevorderde COVID-19 vertoont.33,47 De verstoorde balans tussen de protrombotische/antitrombotische eigenschappen van het endotheel kan zeker bijdragen aan trombose. in situ in de longbloedvaten, zoals bij COVID-19.48 Een verstoorde toegangspoortfunctie van het endotheel voor de doorgang van leukocyten in weefsels speelt duidelijk een rol bij pneumonitis.

Chronische endotheeldisfunctie heeft een aantal ongewenste effecten, waaronder een negatieve invloed op de balans van vasoconstrictoren en vasodilatatoren, en het bevorderen van oxidatieve stress die kan leiden tot arteriële verharding en atherosclerose. De sepsis van COVID-19 leidt echter tot acute Endotheeldisfunctie. Als iemand al een chronische endotheeldisfunctie heeft (d.w.z. metabool syndroom), komt dit daar nog eens bovenop.

ACE2 heeft nog een andere functie: het inactiveert des-Arg9-bradykinine (DABK), een analoog van het vasoactieve peptide bradykinine. Bradykinine en het kallikreïne-kininesysteem zijn nauw verwant aan het RAAS, maar hun functie is nog niet goed begrepen.

Men denkt dat een SARS-CoV-2-infectie door fusie met ACE2 en de onderdrukking ervan de serumspiegels van des-Arg9-bradykinine verhoogt, wat leidt tot een ‘bradykininestorm’.

AJH – Een vergelijking van cytokine-/bradykininestormen: wat is de relatie tussen hypertensie en COVID-19?

De nieuwere theorie over de bradykininestorm benadrukt het belang van de verminderde beschikbaarheid van angiotensineconverterend enzym 2 (ACE2) in de epitheelcellen van de longen, wat leidt tot een onvermogen om de bradykinine-analoog des-Arg9-BK binnen normale grenzen af ​​te breken. ACE2 en bradykinine zijn beide bekende componenten van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem en zijn nu op unieke wijze verbonden met de pathofysiologie van SARS-CoV-2.

Bradykinine en de receptoren ervan spelen een rol bij de aandoening die bekendstaat als erfelijk angio-oedeem, die wordt behandeld met een extreem duur medicijn ($3,800 per dosis) genaamd Firazyr. Firazyr is de merknaam voor een oplossing die de selectieve Bradykinine B2-receptorantagonist bevat, ook wel bekend als icatibant.

SARS-CoV-2 heeft nog veel meer nare trucjes in petto. Men denkt dat de E- en 3a-eiwitten fungeren als calciumionkanalen, een eigenschap die het deelt met andere coronavirussen. Coronavirussen hebben verhoogde intracellulaire calciumniveaus nodig om zich goed te kunnen vermenigvuldigen. Het is een cruciaal onderdeel van hun levenscyclus.

Evolutie, geneeskunde en volksgezondheid – Conflicten over calcium en de behandeling van COVID-19

Verschillende recente studies hebben aangetoond dat het gebruik van calciumantagonisten (CCB's), met name amlodipine en nifedipine, de mortaliteit als gevolg van de coronavirusziekte 2019 (COVID-19) kan verminderen. Bovendien is aangetoond dat hypocalciëmie (een verlaagd serumgehalte geïoniseerd calcium) sterk positief geassocieerd is met de ernst van COVID-19. Zowel de effectiviteit van CCB's als antivirale therapie als positieve associaties tussen hypocalciëmie en mortaliteit zijn ook voor veel andere virussen aangetoond. We evalueren deze bevindingen in de context van evolutionaire conflicten tussen virus en gastheer over calciummetabolisme, en hypocalciëmie als pathologie, virale manipulatie of afweer van de gastheer tegen pathogenen. Aanzienlijk bewijs ondersteunt de hypothese dat hypocalciëmie een afweer van de gastheer vertegenwoordigt. Hypocalciëmie kan inderdaad op een vergelijkbare manier antivirale effecten uitoefenen als CCB's, door interferentie met het calciummetabolisme in virusgeïnfecteerde cellen. Prospectieve klinische studies die de werkzaamheid van CCB's en hypocalciëmie onderzoeken, zouden nieuwe inzichten moeten opleveren in de pathogeniciteit en behandeling van COVID-19 en andere virussen.

Door deze eiwitten als viroporinen te gebruiken om calcium in de cellen te brengen, kan het virus zijn replicatie versnellen, maar dit doet het ten koste van de cel zelf. Hoge intracellulaire calciumniveaus hangen nauw samen met de vorming van reactieve zuurstofsoorten door die cellen.

Redoxbiologie – Calcium en ROS: een wederzijdse wisselwerking

Calcium is een belangrijke tweede boodschapper die betrokken is bij intra- en extracellulaire signaalcascades en speelt een essentiële rol bij beslissingen over leven en dood van cellen. Het Ca2+-signaalnetwerk werkt op veel verschillende manieren om cellulaire processen te reguleren die over een breed dynamisch bereik functioneren dankzij de werking van buffers, pompen en warmtewisselaars op het plasmamembraan en in interne opslagplaatsen. Calciumsignaalroutes interageren met andere cellulaire signaalsystemen, zoals reactieve zuurstofspecies (ROS). Hoewel aanvankelijk werd gedacht dat het potentieel schadelijke bijproducten van aerobe stofwisseling waren, is het nu duidelijk dat ROS, gegenereerd in subtoxische hoeveelheden door verschillende intracellulaire systemen, fungeren als signaalmoleculen die betrokken zijn bij diverse cellulaire processen, waaronder groei en celdood. Toenemend bewijs suggereert een wederzijdse wisselwerking tussen calcium- en ROS-signaalsystemen, wat belangrijke implicaties lijkt te hebben voor de fijnafstemming van cellulaire signaalnetwerken. Een disfunctie in een van de systemen kan echter het andere systeem beïnvloeden, waardoor schadelijke effecten worden versterkt die kunnen bijdragen aan de pathogenese van verschillende aandoeningen.

Bradykininereceptoren kunnen ook oxidatieve stress via dezelfde routes bevorderen. Deze G-proteïne-gekoppelde receptoren stimuleren de activiteit van fosfolipase C, wat de activiteit van de intracellulaire calciumroute bevordert en zowel virale replicatie als oxidatieve stress bevordert.

Bradykinine stimuleert de tyrosinefosforylering en de bradykinine B2-receptorassociatie van fosfolipase C gamma 1 in vasculaire endotheelcellen

Ze stimuleren ook de mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK), die ontstekingen bevordert door een verhoogde activiteit van transcriptiefactoren, zoals de nucleaire factor kappa B (NF-kB).

Bovendien verhogen bradykininereceptoren de prostaglandinespiegels door de activiteit van de cyclo-oxygenase (COX)-route te verhogen. Bij extreme oxidatieve stress wordt arachidonzuur in de COX-route geoxideerd tot isoprostanen, oxidatief geproduceerde prostaglandine-achtige verbindingen met een sterk ontstekingsremmende werking.

PLOS One – Invloed van de bradykinine B2-receptor en dopamine D2-receptor op oxidatieve stress, ontstekingsreactie en apoptotisch proces in menselijke endotheelcellen

Endotheeldisfunctie is een kenmerk van een breed scala aan hart- en vaatziekten en wordt vaak in verband gebracht met oxidatieve stress en ontstekingen. Onze eerdere studie rapporteerde de vorming van een functioneel heterodimeer tussen bradykininereceptor 2 (B2R) en dopaminereceptor 2 (D2R) dat celreacties kan moduleren, afhankelijk van intracellulaire signalering. Hier toonden we voor het eerst een coöperatief effect van deze receptoren aan op de modulering van processen die betrokken zijn bij oxidatieve stress, ontstekingen en apoptose in endotheelcellen. Sumanirol, een specifieke D2R-agonist, bleek de overmatige productie van reactieve zuurstofsoorten, geïnduceerd door bradykinine, een pro-inflammatoir B2R-activerend peptide, te verminderen. Dit effect ging gepaard met een veranderde activiteit van antioxidante enzymen en een verhoogde fosforylering van endotheliale stikstofoxidesynthase, wat leidde tot een verhoogde NO-productie. Co-stimulatie van endotheelcellen met B2R- en D2R-agonisten remde op zijn beurt de afgifte van interleukine-6 ​​en endotheline-1 en moduleerde de expressie van apoptosemarkers, zoals Bcl-2, Bcl-xL, Bax en caspase 3/7. Al deze observaties suggereren dat de D2R-agonist de pro-oxidatieve, pro-inflammatoire en pro-apoptotische effecten van B2R tegengaat, wat uiteindelijk de endotheelfunctie aanzienlijk verbetert.

...

Bovendien kan BK de afgifte van F2-isoprostaan ​​bij patiënten verhogen, wat leidt tot een sterke pro-oxidatieve respons in de menselijke bloedvaten [13].

De verhoogde fosforylering van stikstofoxidesynthase lijkt in eerste instantie misschien gunstig. onder zijn vele andere functiesStikstofoxide dient om reactieve zuurstofsoorten zoals superoxide weg te vangen. Dit is echter alleen het geval wanneer endotheliale stikstofoxidesynthase gekoppeld is aan zijn cofactor, tetrahydrobiopterine (BH4).

IUBMB Life – Tetrahydrobiopterine in stikstofoxidesynthase

Stikstofoxidesynthase (NOS) is een cruciaal enzym voor de productie van het boodschappermolecuul stikstofoxide (NO) uit L-arginine. NOS-enzymen hebben tetrahydrobiopterine nodig als cofactor voor NO-synthese. Naast het feit dat tetrahydrobiopterine een van de weinige enzymen is die deze cofactor gebruikt, verschilt de rol van tetrahydrobiopterine in het katalytische mechanisme van NOS van die van andere enzymen: tijdens de katalytische cyclus van NOS vormt tetrahydrobiopterine een radicaal dat opnieuw gereduceerd wordt en zo effectief regenereert na elke NO-synthesecyclus. In dit overzicht vatten we onze huidige kennis samen over de rol van tetrahydrobiopterine in de structuur, functie en het katalytische mechanisme van NOS-enzymen.

Het blijkt dat stikstofmonoxide daadwerkelijk antiviraal werkt tegen SARS-achtige coronavirussen. Het remt de palmitoylering van het Spike-eiwit (met andere woorden, het remt de binding van palmitinezuur), een noodzakelijke stap voorafgaand aan de fusie met ACE2.

Medische wetenschappen – Stikstofoxide: de ontbrekende factor in de ernst van COVID-19?

Ten eerste resulteerde NO in een vermindering van de palmitoylering van nieuw tot expressie gebracht spike (S)-eiwit, wat de fusie tussen het S-eiwit en zijn verwante receptor, angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2), beïnvloedt. Ten tweede resulteerde NO-behandeling van het virus in een vermindering van de productie van viraal RNA in de vroege stappen van de virale replicatie, en dit zou mogelijk te wijten kunnen zijn aan een effect op de twee cysteïneproteasen gecodeerd in Orf1a van SARS-CoV-1 (Figuur 6).

Dit verklaart meteen waarom COVID-19 ernstiger is bij mensen met diabetes, hypertensie en obesitas, en bij ouderen. Al deze groepen hebben één ding gemeen: chronische endotheeldisfunctie en een verminderde stikstofoxideproductie (en/of een verhoogde consumptie door de reactie met ROS) met als gevolg problemen met het redoxevenwicht.

Grenzen in de farmacologie – De vasculaire gevolgen van het metabool syndroom: knaagdiermodellen, endotheeldisfunctie en huidige therapieën

Huidige therapieën voor de comorbiditeiten van het metabool syndroom richten zich op signalering van stikstofmonoxide en reactieve zuurstofspecies bij endotheeldisfunctie. Het metabool syndroom wordt gekenmerkt door een toename van visceraal vet, bloeddruk, glucose-intolerantie en dyslipidemie. Afzonderlijk induceren deze comorbiditeiten endotheeldisfunctie door de reactieve zuurstofspecies (ROS) te verhogen en de stikstofmonoxide (NO; routes aangegeven in zwart) te verlagen. ROS is verhoogd via Verhoging van nicotinamide-adeninedinucleotidefosfaat (NADPH)-oxidase en pro-inflammatoire adipokines en verlaging van superoxidedismutase (SOD). Dit vermindert de productie van endotheliale stikstofoxidesynthase (eNOS). via Twee belangrijke mechanismen: verminderde L-arginineconversie en activiteit van oplosbare guanylaatcyclase (sGC). Ontkoppeling van eNOS treedt op. via Twee mechanismen [tetrahydrobiopterine (BH4) en 5'-AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) inactivatie] om de eNOS-activiteit verder te verminderen. Verhoogde cyclo-oxygenase-2 (COX-2)-activiteit stimuleert de productie van vasoconstrictieve prostanoïden (PGF2a, prostaglandine F2α; TXA2, tromboxaan A2) en verlaagt de productie van prostacycline (PGI2). ROS stimuleert ook de productie van andere endotheel-afgeleide contractiefactoren (ET-1 = endotheline-1, 5-HT = serotonine en PE = fenylefrine).

Er schuilt echter een addertje onder het gras. We hebben al vastgesteld dat er meerdere factoren zijn die de activiteit van de intracellulaire Ca2+-route en oxidatieve stress verhogen. Daarom gaan deze cellen aanzienlijke hoeveelheden superoxide produceren via NADPH-oxidase.

Wanneer superoxide en stikstofoxide reageren, vormen ze een schadelijk stikstofradicaal genaamd peroxynitriet. Peroxynitriet vernietigt op zijn beurt de BH4-cofactor die endotheliale stikstofoxidesynthase nodig heeft om stikstofoxide te produceren. Wanneer dit gebeurt, raakt eNOS losgekoppeld en begint het meer superoxide te produceren in plaats van stikstofoxide. Dit leidt tot een terugkoppeling. Superoxide en stikstofoxide reageren tot peroxynitriet, peroxynitriet vernietigt de tetrahydrobiopterine-cofactor in eNOS, eNOS produceert superoxide, superoxide reageert met stikstofoxide. Deze vicieuze cirkel leidt tot uitputting van endotheliale stikstofoxide en de proliferatie van schadelijke radicalen.

eBioMedicine – Oxidatieve stress-geïnduceerde endotheeldisfunctie en verlaagd vasculair stikstofmonoxide bij COVID-19-patiënten

Endotheliale oxidatieve stress met de daaruit voortvloeiende verminderde NO-biobeschikbaarheid lijkt een waarschijnlijke pathogene factor te zijn voor endotheeldisfunctie bij COVID-19-patiënten op de IC. Er wordt een correlatie waargenomen tussen NO-biobeschikbaarheid en zuurstofparameters bij gehospitaliseerde COVID-19-patiënten. Deze resultaten benadrukken de dringende behoefte aan gericht onderzoek dat leidt tot een beter begrip van de specifieke endotheliale oxidatieve stress die optreedt tijdens SARS-CoV-2.

Normaal gesproken is dit geen probleem. Het lichaam heeft manieren om met ROS om te gaan, zoals het afbreken ervan met behulp van enzymen. SARS-CoV-2 schakelt deze enzymen echter uit.

Natuur – SARS-CoV2-gemedieerde onderdrukking van NRF2-signalering onthult krachtige antivirale en ontstekingsremmende activiteit van 4-octyl-itaconaat en dimethylfumaraat

Om gastheerfactoren of -paden te identificeren die belangrijk zijn bij de bestrijding van SARS-CoV2-infectie, werden openbaar beschikbare transcriptoomdatasets, waaronder transcriptoomanalyse van longbiopsieën van COVID-19-patiënten, geanalyseerd met behulp van differentiële expressieanalyse.14Hier waren genen die verband houden met ontstekings- en antivirale routes, waaronder RIG-I-receptor- en Toll-like receptorsignalering, in COVID-19-patiëntmonsters verrijkt, terwijl genen die verband houden met de NRF2-afhankelijke antioxidantrespons bij dezelfde patiënten werden onderdrukt (fig. 1a-cDat NRF2-geïnduceerde genen worden onderdrukt tijdens SARS-CoV2-infecties werd ondersteund door heranalyse van een andere dataset die voortbouwde op transcriptoomanalyse van longautopsies verkregen van vijf individuele COVID-19-patiënten (Desai et al.15) (Fig. 1d). Bovendien werd de onderdrukking van het NRF2-pad tijdens infectie met SARS-CoV2 ondersteund door in vitro-experimenten waarbij de expressie van NRF2-induceerbare eiwitten Heme Oxygenase 1 (HO-1) en NAD(P)H-chinon-oxydoreducatse 1 (NqO1) werd onderdrukt in met SARS-CoV2 geïnfecteerde Vero hTMPRSS2-cellen, terwijl de expressie van standaard antivirale transcriptiefactoren zoals STAT1 en IRF3 onaangetast bleef (Aanvullende figuur). 1Deze gegevens geven aan dat SARS-CoV2 zich richt op het NRF2-antioxidantpad en suggereren daarmee dat het NRF2-pad de replicatie van SARS-CoV2 beperkt.

We kennen al een mechanisme waarmee Nrf2-activiteit de replicatie van SARS-CoV-2 kan verminderen. De Nrf2-route breekt ROS af, wat de gezondheid van het endotheel zou herstellen. Dit zou leiden tot een overvloedige stikstofmonoxide-afgifte, wat de piek van het virus direct zou onderdrukken. Het is in het evolutionaire belang van het virus om oxidatieve stress te bevorderen en antioxidante routes te onderdrukken.

SARS-CoV-2 ook onderdrukt en ontwijkt interferonen, en zijn N-proteïne bevordert direct de NLRP3-inflammasome-activiteit. Ook reguleert genpaden die verband houden met autofagie en bevordert mitochondriale en endoplasmatisch reticulumstress en daaropvolgende calciumdumping. SARS-CoV-2 bevordert ook significante syncytiavorming.

Kortom, dit is chaos.

De gevolgen

Dit leidt tot een nogal merkwaardige reeks gebeurtenissen. Aangetaste cellen beginnen cytokines en ROS uit te stoten. De opbouw van schade-geassocieerde moleculaire patronen, ook wel DAMP's genoemd, zorgt er ook voor dat aangrenzende cellen deze stresssignalen detecteren via hun patroonherkenningsreceptoren (PRR's). Deze receptoren lijken op kleine rookmelders op hun oppervlak en zoeken specifiek naar deze gevaarsignalen. Dit zorgt ervoor dat deze cellen worden geactiveerd. hun transcriptiefactoren en beginnen cytokinen uit te stoten, enzovoort.

Waar rook is, is vuur. Patrouillerende leukocyten vangen deze signalen op en worden woedend. Heel woedend.

Het immuunsysteem bestaat globaal gesproken uit twee delen: het aangeboren immuunsysteem en het adaptieve immuunsysteem. Het doel van het aangeboren immuunsysteem is om een ​​ziekteverwekker lang genoeg te onderdrukken zodat het adaptieve immuunsysteem de ziekte kan overnemen en neutraliseren met antilichamen.

"Onderdrukken" is een understatement als het om neutrofielen en macrofagen gaat. Neutrofielen beginnen het gebied in feite te bombarderen met destructieve enzymen die letterlijk peroxide en bleekmiddel aanmaken (lees: meer ROS, tragisch genoeg), in een poging ziekteverwekkers te denatureren en te vernietigen. Macrofagen ruimen de afschuwelijke rotzooi op.

Normaal gesproken verdedigen cellen zich tegen lipideperoxidatie en de vernietiging van hun membranen (wat celdood door ferroptose en parthanatos zou veroorzaken) door agressieve neutrofielactiviteit. Hierbij gebruiken ze enzymen zoals glutathionperoxidase om waterstofperoxide af te breken tot water en lipidehydroperoxiden om te zetten in hun overeenkomstige alcoholen. Omdat SARS-CoV-2 echter de Nrf2-route onderdrukt, wordt GPX uitgeschakeld en beginnen lipidehydroperoxiden zich op te hopen. Het lichaam vormt auto-antilichamen tegen deze geoxideerde lipiden, die het als vreemde voorwerpen herkent, en de ontsteking loopt uit de hand. Hyperferritinemie en een proliferatie van Fenton-reagens in de vorm van waterstofperoxide en vrij ijzer leiden tot de vorming van hydroxylradicalen die de weefsels ernstig beschadigen.

Het proces verloopt ongeveer als volgt:

1. SARS-CoV-2 bevordert een extreme intracellulaire calciumafgifte en onderdrukt tegelijkertijd Nrf2.
2. Cellen raken extreem gestrest. Stress in het endoplasmatisch reticulum en mitochondriën overheerst.
3. Superoxide wordt in grote hoeveelheden geproduceerd.
4. Superoxide reageert met stikstofoxide om peroxynitriet te maken.
5. Peroxynitriet ontkoppelt stikstofoxidesynthase.
6. Stikstofoxidesynthase geeft meer superoxide af.
7. Superoxidedismutase maakt van superoxide waterstofperoxide.
8. Myeloperoxidase maakt hypochloorzuur uit waterstofperoxide en chloride-ionen.
9. Glutathionperoxidase kan dit niet verwijderen.
10. Onderchlorigzuur begint met het ontdoen van ijzer.
11. Vrij ijzer, waterstofperoxide en superoxide vormen hydroxylradicalen via Haber-Weiss- en Fenton-reacties.
12. Hydroxylradicalen oxideren lipiden, wat leidt tot ferroptose, parthanatos en de vorming van auto-antilichamen tegen geoxideerde lipiden.
13. Het immuunsysteem gaat in een feedbacklus, herkent de DAMP's van dit proces en valt het gebied aan met meer ROS.
14. Sepsis en dood.

Eigenlijk wordt de meeste schade veroorzaakt door overactieve neutrofielen.

IJBS – Een hypothese met meerdere hits met betrekking tot reactieve zuurstofsoorten en myeloperoxidase verklaart klinische achteruitgang en sterfte bij COVID-19

Bovendien kunnen infiltrerende neutrofielen, een kenmerk van COVID-19, myeloperoxidase (MPO) vrijmaken, wat verschillende routes kan activeren die leiden tot verhoogde cytokines en de productie van ROS, zoals hypochloorzuur (HOCl), superoxide (O2•-) en waterstofperoxide (H2O2). 22-24Opvallend is dat HOCl zowel kan concurreren met O2 op de heembindingsplaatsen van hemoglobine als heemafbraak en de daaropvolgende afgifte van vrij ijzer (Fe2+) kan veroorzaken. Vrij ijzer kan vervolgens de Fenton-reactie ondergaan om een ​​scala aan ROS te produceren, waaronder het zeer reactieve hydroxylradicaal (•OH). 23-27Een ander mogelijk aspect van de waargenomen pathofysiologie bij kritieke gevallen van COVID-19 is een daling van stikstofoxide (NO), een belangrijke bemiddelaar van vaatverwijding. 28, 29.

Dit verloopt in een positieve terugkoppelingslus totdat de proefpersoon lijdt aan acute sepsis, waardoor endotheeldisfunctie wordt bevorderd, de glycocalyx die de bloedvaten bekleedt, er lekkage in de haarvaten in de longen ontstaat en de bloedchemie wordt verstoord, stollingsstoornissen optreden en zuurstof uit rode bloedcellen wordt verdrongen.

De COVID-19-patiënt komt inmiddels de spoedeisende hulp binnen met een blauw gezicht, zijn longen vol met kleine stolsels als gevolg van sepsis en zijn rode bloedcellen kunnen geen zuurstof vervoeren vanwege de agressieve vrijgave van ROS.

Wat is oxidatieve stress eigenlijk?

Reactieve zuurstofsoorten zijn atomen of moleculen die een valentie-elektron missen. Dit maakt ze "ongelukkig". Ze willen dat elektron zo snel mogelijk vervangen, zelfs als ze het daarvoor van dingen in hun omgeving moeten stelen. Dit proces van elektronenuitwisseling staat bekend als een oxidatie-reductiereactie, of kortweg redox.

Mitochondriën zijn enkele van de belangrijkste plaatsen van redoxactiviteit in het lichaam, maar ze zijn niet de enige. Er zijn er nog veel meer.

Oxidatie- en reductiereacties vinden voortdurend plaats in levende organismen. De elektronentransportketen in mitochondriën die ATP produceert, is absoluut essentieel voor het leven, en toch is er zuurstof bij betrokken, wat technisch gezien een vrij reactief en schadelijk element is. Immers, als je ijzer op een tafel laat liggen, misschien met een beetje water erop, krijg je ijzeroxide. Oftewel roest.

Mensen kunnen ook roesten. In het lichaam kunnen reactieve zuurstofsoorten reageren met lipiden, DNA en andere stoffen waaruit je bestaat, waardoor de oxidatief gemodificeerde tegenhangers van die moleculen ontstaan. Het lichaam is hier absoluut niet blij mee. Veel verschillende geoxideerde moleculen in het lichaam worden door het immuunsysteem als vreemd materiaal behandeld. Ze zijn niet-eigen. Afval en troep.

Je hebt ongetwijfeld wel eens gehoord van antioxidanten in voedingssupplementen of gezondheidsvoeding, zonder dat we verder ingaan op wat antioxidanten precies doen. Antioxidanten zijn moleculen die hun elektronen opofferen aan radicalen, zodat die radicalen ze niet hoeven te stelen van belangrijkere moleculen, zoals je celwanden of hun genetisch materiaal.

Toen de beroemde chemicus Linus Pauling ontdekte dat oxidatieve stress onze lipiden en DNA continu aantastte, werd hij een fervent voorstander van vitamine C-suppletie, waarvan hij geloofde dat het deze schade zou tegengaan. Oxidatieve stress in het lichaam is echter niet alleen een destructieve kracht. Veel vormen van reactieve zuurstof- en stikstofsoorten worden daadwerkelijk gebruikt door de moleculaire signaalroutes van het lichaam om op selectieve en verrassende manieren verschillende soorten activiteit te activeren. En hoe dan ook, zolang iemand voldoende antioxidantsubstraten in zijn lichaam heeft, zoals die welke je binnenkrijgt via een evenwichtig dieet, zullen de beschermende enzymen van zijn cellen de ROS-niveaus matigen om de homeostase te helpen handhaven.

Multi-orgaandisfunctie

COVID-19 beschadigt niet alleen de bloedvaten in de longen, maar ook bloedvaten en vitale organen overal in het lichaam.

COVID-19 kan zich manifesteren als een darmziekte die het maag-darmkanaal infecteert (hier komt het begrip ‘anale swab’ om op COVID te testen vandaan):

World Journal of Gastroenterology – COVID-19 en het maag-darmkanaal: bron van infectie of slechts doelwit van het ontstekingsproces na een SARS-CoV-2-infectie?

Hoewel, zoals gerapporteerd, een SARS-CoV-2-infectie voornamelijk het ademhalingsstelsel aantast[32], wat leidt tot ademhalingsproblemen, droge hoest en neusverstopping tot ademhalingsfalen. Dit nieuwe coronavirus kan ook in het maag-darmkanaal worden aangetroffen[33]. Bovendien is SARS-CoV-2-RNA geïsoleerd uit ontlasting. Viraal nucleocapside-eiwit kan worden waargenomen in epitheelcellen van de duodenumklieren en de rectumklieren met behulp van laserscanning-confocale microscopie. De beschikbare resultaten leveren bewijs voor de activiteit van dit virus in het maag-darmkanaal.34].

COVID-19 kan nierfalen veroorzaken:

JAMA – Beoordeling van acuut nierletsel en longitudinale nierfunctie na ziekenhuisontslag bij patiënten met en zonder COVID-19

Acuut nierletsel (AKI) komt vaak voor bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met de coronavirusziekte 2019 (COVID-19). Het wordt gemeld bij 24% tot 57% van de ziekenhuisopnames als gevolg van COVID-19 en bij 61% tot 78% van de opnames op de intensive care bij patiënten met COVID-19.1-7 Vergeleken met patiënten zonder COVID-19 ontwikkelen patiënten met COVID-19 ernstiger AKI, hebben ze een grotere dialysebehoefte en ervaren ze minder hersteltijd van de nieren in het ziekenhuis.2 wat het risico op chronische nierziekte (CKD) of progressie van bestaande CKD kan vergroten.8

COVID-19 kan leiden tot nieuwe diabetes door infectie van de eilandjes van de alvleesklier en vetcellen:

NEJM – Nieuwe diabetes bij Covid-19

Er is een bidirectionele relatie tussen Covid-19 en diabetes. Enerzijds gaat diabetes gepaard met een verhoogd risico op ernstige Covid-19. Anderzijds zijn bij patiënten met Covid-19 nieuw ontstane diabetes en ernstige metabole complicaties van reeds bestaande diabetes waargenomen, waaronder diabetische ketoacidose en hyperosmolariteit waarvoor uitzonderlijk hoge doses insuline nodig zijn.1-3 Deze verschijnselen van diabetes vormen een uitdaging in de klinische behandeling en suggereren een complexe pathofysiologie van COVID-19-gerelateerde diabetes.

Natuur – SARS-CoV-2 infecteert en repliceert in cellen van de menselijke endocriene en exocriene pancreas

Infectiegerelateerde diabetes kan ontstaan ​​als gevolg van virusgeassocieerde β-celvernietiging. Klinische gegevens suggereren dat het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), dat de coronavirusziekte 2019 (COVID-19) veroorzaakt, de glucosehomeostase verstoort, maar experimenteel bewijs dat SARS-CoV-2 pancreasweefsel kan infecteren, ontbrak tot nu toe. In de huidige studie tonen we aan dat SARS-CoV-2 cellen van de humane exocriene en endocriene pancreas ex vivo en in vivo infecteert. We tonen aan dat humane β-cellen virale entry-eiwitten tot expressie brengen, en dat SARS-CoV-2 gekweekte humane eilandjes infecteert en zich daarin vermenigvuldigt. Infectie gaat gepaard met morfologische, transcriptionele en functionele veranderingen, waaronder een verminderd aantal insulinesecretoire granula in β-cellen en een verstoorde glucosegestimuleerde insulinesecretie. Bij autopsie van het volledige lichaam na COVID-19 ontdekten we het nucleocapside-eiwit SARS-CoV-2 in exocriene cellen van de pancreas en in cellen die positief kleuren voor de β-celmarker NKX6.1 en zich in de nabijheid van de eilandjes van Langerhans bevinden bij alle vier de onderzochte patiënten. Onze gegevens identificeren de menselijke pancreas als doelwit voor een SARS-CoV-2-infectie en suggereren dat een β-celinfectie zou kunnen bijdragen aan de metabole ontregeling die wordt waargenomen bij patiënten met COVID-19.

Celmetabolisme – Hyperglycemie bij acute COVID-19 wordt gekenmerkt door insulineresistentie en infectiviteit van vetweefsel door SARS-CoV-2

Personen die besmet zijn met SARS-CoV-2 en ook hyperglykemie vertonen, lijden aan langere ziekenhuisopnames, een hoger risico op het ontwikkelen van acute respiratory distress syndrome (ARDS) en een verhoogde mortaliteit. Desalniettemin blijft het pathofysiologische mechanisme van hyperglykemie bij COVID-19 slecht gekarakteriseerd. Hier laten we zien dat hyperglykemie even vaak voorkomt bij patiënten met ARDS, ongeacht de COVID-19-status. Toch is bij patiënten met ARDS en COVID-19 insulineresistentie de meest voorkomende oorzaak van hyperglykemie, onafhankelijk van behandeling met glucocorticoïden, in tegenstelling tot patiënten met ARDS maar zonder COVID-19, waar pancreas-bètacelfalen overheerst. Een screening van glucoregulerende hormonen toonde lagere niveaus van adiponectine aan bij patiënten met COVID-19. Hamsters die geïnfecteerd zijn met SARS-CoV-2 vertoonden een sterk antiviraal genexpressieprogramma in het vetweefsel en een verminderde expressie van adiponectine. Bovendien laten we zien dat SARS-CoV-2 adipocyten kan infecteren. Deze gegevens suggereren dat SARS-CoV-2 disfunctie in het vetweefsel kan veroorzaken, wat kan leiden tot insulineresistentie en ongunstige uitkomsten bij acute COVID-19.

COVID-19 heeft zelfs neurologische verschijnselen:

Natuur – Postacute neurologische gevolgen van COVID-19: een ongelijke last

De prevalentie van neurologische problemen die verband houden met COVID-19 in de acute en subacute fase van de ziekte bedraagt ​​35-85% (tabel 1)3,4,5Mensen melden vaak cognitieve of geheugenstoornissen, hoofdpijn, verlies van reuk of smaak, en myalgie. Acute neurologische diagnoses omvatten encefalopathie, delirium, cerebrovasculaire aandoeningen, epileptische aanvallen, neuropathie en myopathie. Minder frequent gemelde problemen zijn abnormale bewegingen, psychomotorische agitatie, syncope en autonome disfunctie. Para-infectieuze complicaties, zoals acute demyeliniserende encefalomyelitis, acute necrotiserende encefalopathie, acute inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie en neurologische manifestaties waarvan men vermoedt dat ze auto-antilichamen veroorzaken, zijn gedocumenteerd in kleine retrospectieve studies, maar gegevens over hun prevalentie blijven ontoereikend.

Veel mensen lachten om de term ‘COVID-teen’ toen ze er voor het eerst over hoorden, maar het is eigenlijk gewoon een endotheelbeschadiging van de kleine haarvaten in de ledematen:

American Journal of Pathology – COVID-19-vasculopathie: steeds meer bewijs voor een indirect mechanisme van endotheelbeschadiging

Een huidaandoening genaamd wintertenen of COVID-tenen, die gepaard gaat met microvasculair letsel, is vastgesteld bij kinderen en jongvolwassenen. Biopten van deze laesies hebben endotheelontsteking met endotheelzwelling en subendotheliale infiltratie van lymfocyten, lymfocytaire vasculitis en microtrombose aangetoond.21

Kortom, het gaat hier zeker niet om een ​​longontsteking.

Hoe COVID-19 wel/niet wordt behandeld

De kwaliteit van de zorg voor deze ziekte is lachwekkend.

Volgens Peter McCullough is de standaardprocedure voor COVID-19 om helemaal geen vroege poliklinische behandeling te geven. Als iemand op de spoedeisende hulp komt met griepachtige verschijnselen en zich zorgen maakt dat hij of zij COVID-19 heeft, wordt hem of haar verteld om naar huis te gaan en bedrust te nemen, en wordt er niets voorgeschreven.

Als ze terugkomen met sepsis, blauw aangelopen, worden ze bijna onmiddellijk in bed gelegd en geïntubeerd. Ze krijgen een infuus met steroïden, dexamethason, en misschien bloedverdunners zoals heparine om de coagulopathie te behandelen. Ze krijgen ook antivirale middelen (veel te laat; het virus is al verdwenen, het is gewoon sepsis) en andere nutteloze therapieën die niets doen tegen de ernstige ophoping van DAMP's die het immuunsysteem van de patiënt in een vicieuze cirkel activeren.

Intubatie en toediening van zuurstof aan hypoxisch weefsel bootst de fysiologie van ischemie-reperfusieletsel na. Dat wil zeggen, het versnelt lipideperoxidatie en oxidatieve stress door cellen te voeden met O2, de voorloper van alle ROS. Afbraak van hypoxanthine en succinaat leidt tot meer superoxide-uitstoot, wat op zijn beurt leidt tot meer lipideperoxidatie, meer DAMP-accumulatie, meer neutrofielenrekrutering, enzovoort, waardoor de weefsels ernstig beschadigd raken. De ROS maakt die weefsels steroïdongevoelig, waardoor de steroïden hun werking verliezen.

COVID-19 veroorzaakt droge hoest en longfibrose omdat het de bradykininespiegels verstoort en de overmatige vorming van monocyt-afgeleide alveolaire macrofagen bevordert. Het veroorzaakt longontsteking, ARDS, sepsis, orgaanfalen, coagulopathie en angio-oedeem omdat het de bloedvatwand aantast en capillaire lekkage bevordert, waardoor veel leukocyten naar de infectieplek worden gelokt. Het veroorzaakt diabetes omdat het de eilandjes van de alvleesklier beschadigt en vetcellen herprogrammeert. Het veroorzaakt huidklachten omdat het kleine haarvaten aantast die zuurstofrijk bloed naar verschillende huidgebieden brengen. Het bevordert nierfalen omdat de cellen in de niertubuli en podocyten ACE2 produceren, net als bloedvaten. De beroertes, hartaanvallen en longembolie zijn het gevolg van agressieve stolling. Nogmaals, veel van de ongewone kenmerken kunnen direct worden herleid tot de aanval op de bloedvaten. Zelfs de zogenaamde ‘stille hypoxie’ die COVID-19 zou veroorzaken, kan beter worden omschreven als een probleem met de bloedsomloop of de bloedchemie dan als iets dat te maken heeft met de longfysiologie.

Een verpleegkundige met wie ik dit besprak, vertelde dat een van zijn patiënten beide benen vanaf de knieën moest laten amputeren. COVID-19 had zulke agressieve stolling in haar benen veroorzaakt dat ze geen bloed meer kon toevoeren.

Een ander anekdotisch verslag dat ik zag, ging over een tiener van Latijns-Amerikaanse afkomst in New York die vreselijk leed en stierf terwijl artsen wanhopig probeerden de stollingsstoornis in evenwicht te brengen met bloedingen, door de dosering anticoagulantia die ze hem gaven te verhogen en te verlagen. Uiteindelijk bloedde hij dood via zijn darmen.

Eigenlijk zou wat ze deze patiënten aandoen erger zijn dan niets doen, ware het niet dat ze ernstig verzwakt zijn en lijden aan acute virale sepsis.

Hoe COVID-19 behandeld kan worden

Er zijn heel veel verschillende manieren.

1. Het eerste is, zonder ironie, preventief dieet en lichaamsbewegingEen uitgebalanceerd dieet rijk aan micronutriënten, hardlopen en voldoende blootstelling aan zonlicht dragen allemaal bij aan het terugdringen van endotheeldisfunctie en chronische oxidatieve stress, waardoor de bloedvaten gezonder en jonger worden. Dit verhoogt de stikstofmonoxidespiegel en brengt het immuunsysteem in balans, waardoor de kans op sepsis afneemt als iemand COVID-19 oploopt, terwijl het ook de replicatie van het virus onderdrukt. Het heeft ook als bijkomend voordeel dat het de levensduur verlengt en gezondheidsproblemen in het algemeen vermindert.
2. Voedingssupplementen. N-acetylcysteïne en glycine helpen de glutathionniveaus te verhogen en te handhaven en samen met selenium verschaffen ze glutathionperoxidase de substraten die nodig zijn om ROS en lipidehydroperoxiden te ontgiften. Vitamine D helpt overtollig calcium uit de cellen te pompenwaardoor de NADPH-oxidase-activiteit afneemt en SARS-CoV-2 niet de intracellulaire calcium krijgt die het nodig heeft om zich te vermenigvuldigen. Curcumine is een Nrf2-activator en verhoogt de GPX-activiteit. Quercetine en Resveratrol zijn beide krachtige antioxidanten. Apocynine, een van de hoofdbestanddelen van Kutki-poeder, is een krachtige antioxidant waarvan bekend is dat het de neutrofielenactiviteit matigt, de vorming van hypochloorzuur door myeloperoxidase vermindert en de ontstekingscytokineactiviteit vermindert.
3. Dieet nitraat en / of ingeademde stikstofmonoxideDit kan helpen om het Spike-eiwit van het virus te remmen.
4. Profylactische antivirale middelenDe meeste antivirale middelen, zoals Kaletra, Remdesivir, Ivermectine en HCQ, zouden grotendeels als post-expositieprofylaxe moeten worden gegeven, omdat de virale lading van COVID-19 vrijwel afneemt tot nul nadat iemand enkele dagen symptomen heeft gehad. Dat is niet wat er gebeurt. Wat ze in deze klinische studies daadwerkelijk doen, is antivirale middelen geven aan mensen met sepsis, maar zonder virusresten in hun lichaam, en vervolgens beweren dat antivirale middelen niets doen, wat in feite wetenschappelijk frauduleus is. Bovendien zijn Remdesivir en Kaletra in feite behoorlijk giftig.
5. TMPRSS2-remmersCamostatmesylaat kan de splitsing en activering van de Spike door TMPRSS2 voorkomen.
6. Colchicine en allopurinolHergebruikt jichtmedicijn. De remming van de afbraak van hypoxanthine tot xanthine en de vorming van urinezuur vermindert oxidatieve stress en lipideperoxidatie.
7. Calciumantagonisten, zoals nifedipine en amlodipineSARS-CoV-2 heeft calcium nodig om zich te vermenigvuldigen, en een teveel aan intracellulair calcium veroorzaakt oxidatieve stress.
8. IJzerchelatoren, zoals deferoxamineOngereguleerd vrij ijzer bevordert de vorming van hydroxylradicalen en is sterk pro-inflammatoir en pro-oxidant.
9. MethyleenblauwDit kan de effecten van een teveel aan bradykinine tegengaan.
10. Hergebruikte medicijnen met antioxiderende werking. Budesonide, famotidine, difenhydramineen fluvoxamine zijn eigenlijk allemaal antioxidanten, naast hun typische effecten. Bovendien kunnen histamineblokkers zoals de eerder genoemde Pepcid en Benadryl helpen bij de overactivatie van mestcellen bij COVID-19 en de bijbehorende ontsteking.
11. Directe toediening van antioxidanten. Bijvoorbeeld door vitamine C, glycine, glutathion, selenium en N-acetylcysteïne letterlijk intraveneus in te spuiten, of zelfs via een vernevelaar.

Dit is niet eens een volledige lijst, maar het is een begin. Ik moedig mensen aan om de gelinkte referenties voor deze stoffen en hun mogelijke toepassingen als COVID-19-therapieën te bekijken. Er zijn al veel artikelen die speculeren over hun gebruik, evenals enkele lopende klinische studies.

Als mensen met COVID-19 meteen een cocktail van deze middelen zouden krijgen, als een vorm van vroege poliklinische behandeling, durf ik te wedden dat de meesten van hen nooit beademd zouden hoeven te worden.

The Reckoning

Nu vraag je je misschien af ​​wat je in vredesnaam net hebt gelezen. Het klinkt totaal niet als wat de media het publiek hebben verteld, toch? Je kijkt in het nieuws en het staat pagina na pagina vol met longontsteking dit, longontsteking dat.

De realiteit van COVID-19 is dat het een veel, veel complexer syndroom is dan de meeste mensen denken. Het stelt honderden van de beste en slimste wetenschappers ter wereld al maandenlang voor een raadsel.

De media hebben COVID-19 ondergewaardeerd als een "longontsteking", terwijl ze het tegelijkertijd overdrijven als een nieuwe zwarte pest, wat heeft geleid tot publieke verwarring, woede en frustratie. Slechts een paar wetenschappelijk georiënteerde media hebben zelfs maar de moeite genomen om de precieze werking van dit virus te onderzoeken.

Stel je voor dat je geen "eigen onderzoek" had gedaan. Je zou er gewoon van uit moeten gaan dat COVID-19 een griezelige longontsteking is die soms bloedstolsels veroorzaakt en mensen op de intensive care doet belanden.

Op een gegeven moment vraag je je af of je opzettelijk onwetend wordt gehouden.

Misschien, heel misschien, zijn er een paar heel slechte mensen die deze crisis voor altijd willen laten voortduren. Misschien willen ze niet dat deze ziekte daadwerkelijk succesvol behandeld wordt.

-Spartacus